去势抗拒性前头腺癌（CRPC）是前头腺癌突破的终末关键期，其通常能够缘由为雄荷尔蒙肾上腺素受体（AR）无线卫星信号通道再激活卡。AR无线卫星信号克剂型（如恩杂鲁胺）虽能现在克制CRPC突破，但抗药性率高，已是为临床医学诊治的中心困惑。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑读书/山大齐鲁/广东读书合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究探讨后果

01.两组学介绍重设ZDHHC2为重要分子

血清组、脂质组、棕榈酰化呈现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能控制CRPC肿瘤细胞在恩杂鲁胺调理后的存活率

02.ZDHHC2的转录调节作用

按照ChIP-Atlas发现FOXA1、AR等也许宏观调节管控ZDHHC2，ChIP-seq显视FOXA1在ZDHHC2发动子的占居率正相关提升，而AR无差异化（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均正相关大大减少ZDHHC2的mRNA及血清关卡（图2E-H），过表现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需运用TET2才可以宏观调节管控ZDHHC2，且TET2用处不依赖性其酶活（图2K-L）；且发现FOXA1/CXXC5/TET2挽回物按照增进ZDHHC2发动子区H3K27ac关卡，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC神经元中，ZDHHC2遗传基因的转录总体水平调涨

03.ZDHHC2按照缓和铁死带动耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2癌神经细胞系淀粉酶组提示 ，铁死忙重要能够神经细胞系因子ACSL4强势调涨（图3C），脂质组提示 脂质分泌不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1净化处理（ZDHHC2控药品）可强势加剧CRPC癌神经细胞系的脂质过腐蚀程度、MDA含锌量、脂质ROS，增多癌神经细胞系自愈（图3H-J）；ZDHHC2过表达爱可调低所述铁死忙技术指标，持续线粒体态态（图3K-L）；铁死忙控药品（Lip-1）可削减恩杂鲁胺对铭感CDX类别的抑瘤实际效果，证明信铁死忙是恩杂鲁胺药效的重要介导元素。

图3 ZDHHC2顺利通过抑止脂质过钝化物转为和铁死，提高网站恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2经由USP19带动ACSL4泛素-蛋白质酶体生物降解

ZDHHC2仅能力ACSL4蛋清酶程度（不能力mRNA），泛素-蛋清酶酶体仰药品（MG132）可逆反应转ACSL4分解，而自噬仰药品（Baf-A1）无效的，證明其宏观调控依赖于泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清酶组筛分到4个泛素关于内容蛋清酶，仅敲低USP19可降低ACSL4蛋清酶程度（不能力mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4进行相互间能力（GSTpull-down/PLA查证），依据仰制ACSL4的K48位泛素化增长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前列的腺癌公司处理芯片提示ACSL4与USP19蛋清酶程度正关于内容，与ZDHHC2负关于内容（图4B-G）。

图4 ZDHHC2确认USP19力促ACSL4的泛素-淀粉酶酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随便运用在一起，运用在一起位置为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践证件USP19存有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择呈现，仅ZDHHC2敲除可相关系数降底USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可不断增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及基因变动实践证件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变动体棕榈酰化程度相关系数降底（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗削其与ACSL4的运用

ZDHHC2过把你想表达出来可少USP19与ACSL4的主动做用，TTZ1办理或ZDHHC2敲除则怎强该做用（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4紧密结合更强，可差情人怎强铁阵亡、升级恩杂鲁胺皮肤敏感认识（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁阵亡激活开通，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的相护效果，继而采用可抑制铁牺牲来使得耐药效性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的治疗作用与安全可靠性高性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要关系ACSL4水准、铁自杀招生指标及恩杂鲁胺过敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1过敏/抗药神经元及恩杂鲁胺抗药PDX对模型中，TTZ1可有明显灰复ACSL4水准、激活开通铁自杀、逆袭抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺共同在使用不关系小鼠脂肪率、肾脏系统（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺正确处理后推动CRPC人体细胞的杀灭

原创文章总结ppt

本论述针对于去势承受性排头兵腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核故障，经由几组学浅析挖掘棕榈酰转交酶ZDHHC2是首要能够生殖细胞，引致恩杂鲁胺抗药性肺结核；论述微商团队开发技术的ZDHHC2特男人可以抑溶液剂TTZ1可在CRPC生殖细胞系和病人來源异种复制（PDX）建模 中不可逆转恩杂鲁胺抗药性肺结核，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是刻服CRPC抗药性肺结核的都可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中越来越过传达，并抑制作用铁身故考核机制图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物体可出示食品齐全面、技術网络体系最较为成熟的半胱氨酸淡化题材食品，主要包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、阳极氧化还原系统、解离巯基，积聚了雄厚的新项目相关经验，机械助力一题材好的文章提出。是 脂质基础排泄检侧前沿技术的深耕细作者，拜谱怪物体在校园营销推广活动的环节之中所构建了建立完善的脂质基础排泄彻底解决工作方案蕴含:MLT4500中医药学mtk骁龙量靶点治疗疗法药物脂质组、PLT5500苔藓植物mtk骁龙量靶点治疗疗法药物脂质组、靶点治疗疗法药物脂质组（2500+）、短链蛋白质酸、解离蛋白质酸靶点治疗疗法药物基础排泄组并且 非靶点治疗疗法药物脂质组、的欢迎联系，进行合作共研!

决定性论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（基准文献综述有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）