心肌合成棉纤维化是多如牛毛心理急病不好疗效的的关键条件，到目前为止较弱会直接而对成合成棉纤维细胞核的粒子特效诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单单阐释了心肌植物纤维化的碟照感染制度化，还出现一个多款已新批用量的新种类，为某种难以很好解决的问题受到了超越性很好解决办法。

研究探讨成果

01、关键靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中特喜欢的人提高

研究通过S-亚硝基化突显血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌组织中未在线检测到，变成 目标研发文本。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是遮盖来源于。哪一知道时需指明SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的特喜欢的人遮盖蛋白质，为体制的研究重设管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在心房植物纤维化的过程 中增高

02、绘制位点

Cys49和Cys326是重要的职能位点

能够 液质色谱-电容并联质谱剖析，识贫监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖最为关键的位点。功用查验凸显，缄默内源性PKM2后，能够 展示Cys49/326S双基因突变体（MUT）可完完全全阻隔AngII引诱的SNO-PKM2身高，并治理和改善CFs启用标签物α-SMA展示，且不影响力基线情况下下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03功能键不确定性

SNO-PKM2治理和改善PKM2吸附性控制CFs启用

设计分享显现Cys49和Cys326是在PKM2催化氧化设计域，体现后单独削减PKM2酶催化活性酶类酶，损坏其高催化活性酶类酶四聚体设计（双突变性体可可以恢复）。技能上，SNO-PKM2凭借促使PKM2，致使糖酵解不利、磷酸戊糖条件激活码的基础代谢重c语言编程，与此同时以至于线粒体耗氧率削减、ROS偏高、膜电极电位丟了，最终能够深入推进CFs分裂繁殖及向肌成植物纤维内部细分。心衰糖尿病患者心肌公司中PK酶催化活性酶类酶偏态不超供体，认证了这一个技能转变。

图3 SNO-PKM2促进会肝脏成玻璃氯纶受损受损细胞向肌成玻璃氯纶受损受损细胞两极分化

04、团伙策略

GSN依赖关系渠道带动线粒体过多瓦解

能够天然免疫共凝固紧密联系质谱剖析，挑选出与PKM2完美的作用的凝溶胶蛋白质酶（GSN）为体系化上下游原子核。调查否认，AngII的刺激后，PKM2与GSN紧密联系衰弱，GSN与原因涉及到蛋白质酶1（DRP1）紧密联系加强。策略上，SNO-PKM2能够降低了PKM2四聚化，施放GSN，催进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体轉運，引致线粒体优化分裂主义，然后修改密码CFs。敲低GSN或减弱CaMKII可阻挡该方式，大逆转氯纶化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白副作用性方试介导DRP1的线粒体转位

5、内核验

PKM2敲除越来越重仟维化，变异体可挽救

营造CFs特喜欢的人PKM2生活条件性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后发现：cKO小鼠大脑内缩/舒张功能性发生变化（EF、FS下降，E/E’偏高），心肌肥大、胶原形成沉积不错不断增加，验证CFs中PKM2缺位增重纤维板化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双基因突变体后，下列病症表型均不错对抗，而转染纯天然型PKM2没有这样的成果，直接心肌结构中SNO-PKM2水平面、线粒体瓦解系数恢愎日常。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠發生灵魂肥大和灵魂钎维化

06、中药治疗潜力股

mitapivat用药量依靠性缓和玻纤化

休外进行科学试验界面显示，mitapivat分子量依赖于性提高PKM2渗透性，降底植物玻璃纤维化标准物抒发；身体内部进行科学试验中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，一周十次）后，心室职能、心肌肥大及植物玻璃纤维化均取得促进（P<0.0001），高分子量会令EF、FS更加接近常规总体水平。于此，mitapivat具备防止（TAC后完毕给药）和诊治（TAC后2周给药）功用，且无显眼肝肺肾副功用。

图6 mitapivat预治理缓解了TAC诱骗的心肌合成纤维化和心血器官衰竭

文章内容工作小结

本理论实验内容中第一次表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌食物玻璃纤维棉化”的齐全措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化功用表达，经由可抑制其活性氧与四聚化、扰乱GSN之间功用，驱动软件DRP1介导的线粒体过度紧张瓦解，终于刺激CFs。PKM2刺激剂（更是是mitapivat）可阻挡此病理径路，很好减轻食物玻璃纤维棉化。mitapivat已将建临床实验实验使用，健康性确立，即将如何快速扎实推进至心肌食物玻璃纤维棉化临床实验实验理论实验，为这缺泛靶向的治疗的治疗的传染性疾病展示 新管理策略。

拜谱工作小结

该的研究第一次阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）使用GSN-DRP1环路动力线粒体过于裂开，终于激话心肌成化学玻璃纤维素体细胞可能会导致心肌化学玻璃纤维素化；FDA应用食用的药物mitapivat可使用激话PKM2抑制该环路，为心肌化学玻璃纤维素化具备新治療策略。

拜谱生物技术可提供完善成熟的球营养素组学、修饰语组学、排泄组学、转录组学等几组学产品设备技术水平服务的风险管理体系，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱海洋生物基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊承担的Cys-Tag系统，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量提升自己20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、腐蚀抹除、游离子巯基等全谱半胱氨酸突显分析一下产品，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

关联性文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.