自17年Nature第三次新闻报导乳硝化作用掩盖，乳酸这点“代谢率废物回收”一跃称得上“宝箱小团伙”，其功“20年窗下无人值守问，一声令下走红寰宇知”。殊茫然不知，为三羧酸巡环（TCA）里头乙酰乙酸的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同样的际遇，从开开使的“另作我用”，到当今社会会发现其重要的的海洋生命科学职能，相当是在免疫抗体调整调查行业领域。现如今，编辑陪我一块熟悉看看衣康酸的“上辈子”与“今生今世”。

01、衣康酸的察觉到与发展壮大

衣康酸的察觉可以起源于到19新世纪30年间（图1）。一会始于首要做为另外一种最重要的有机肥料合出和所有种植原材料被认识。1840年，传统学生Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热溶解表现的生成物，并举新顺寻排列顺乌头酸（aconitate）的日字体母顺寻，将该生成物创建为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展方向通过了从曾经的化工业拜谱生物到再判定其生物技术体学用途的转为。终会近十几种年，完美家们才遇到衣康酸具有着于喂母乳猎物巨噬上皮细胞内，另外不是种具有着重要性性免疫检测检测自我调节用途的分泌产品。201几年，Michelucci等等揭露了喂母乳猎物中衣康酸的生物技术体制作而成路径。自那的时候，大量的钻研反复强调了衣康酸在免疫检测检测症状、分泌和疾病之中重要性的的环节的重要性性功用，钻研个热度不断地攀升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)论述时间间隔表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应呈现资料数据分析

02、衣康酸在区别病毒研发中的app

当做TCA重复中的中心根本分泌物，衣康酸上下调整根本分泌、抗体系统和肠道疫情区间内的上下级意义，为中药中药诊治抗体系统肠道疫情性肠道疫情展示 了混用中药中药诊治方法。Lampropoulou等等头次说明静脉注射输注DMI可抑制小鼠梗死哺乳期间的心肌梗塞户型，此以后提出了数篇毕业论文，新闻稿了在多种肠道疫情性肠道疫情的家禽整治中受到ITA或其化学反应突显具象化物的中药中药诊治益处，以及抗病力毒和有害菌感染支原体，以缓减斑秃、血糖值高的、纤维材料化、二尖瓣移栽、I/R影响、腹型肥胖症、骨环节炎、感觉神经退行性肠道疫情、败血症、癌病等(表1-2)。这么多研究方案分析牢固树立了源于ITA的纠正在有差异 肠道疫情大氛围下可以缓解肠道疫情和相关的方面的问题的常见发展潜力。除此之外，之前的研究方案分析表示，在小鼠整治中，IRG1表观遗传的异常减轻了肺部肿瘤衍生并提升了抗体系统中药中药诊治的攻效。自始至终，这么多出现 为在临床实验氛围中深入研究采取ITA4g信号的中药中药诊治方法展示 了最令 信任的按理来说根本。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸还有衍生物物在其他的疾病建模中的参与活动管理机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸基本在肺癌中的使用

03、衣康酸的生物体制成与新陈代谢

衣康酸是TCA重复的后面乙酰乙酸，由免役力性回话什么是基因1（IRG1）编码查询的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧引起。母乳喂奶猎物癌癌癌细胞系，基本是骨髓癌癌癌细胞系，引起ITA当做免役力性发生响应的一本分，并采用它来调理支原体感染。在引起ITA的癌癌癌细胞系中，ITA溶解溶解可借助二步发生响应采取：先要ITA图片转换为衣康酰辅酶a，然后呢衣康酰辅酶a水合为柚子酰辅酶a，接下来柚子酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，依次由虎珀酰辅酶a制作而成图片酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也统称柚子酰辅酶a裂解酶）催化反应。虽说异丙醇酸应该开始各项溶解经由，以及TCA重复(图3)，但尚不模糊不清ITA溶解溶解要不要不利于支原体感染阶段免役力性癌癌癌细胞系的力量和生物技术制作而成图片意愿。

图3：衣康酸的分解代谢下列关于如此物和研究物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在格局上，衣康酸不是种具备α,β-不饱和烯烃的五碳二羧酸，它在格局类试于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等另外分泌率物，为其行业竞争性调控糖分泌率步骤中关键点酶给出了格局理论知识，因此参予组织细胞分泌率重java开发。衣康酸的酯化衍化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，基本用在在身体和体内的模拟系统其动物工程相互作用，正是因为想一想具备高的膜侵入性，且与衣康酸动物工程学功效相像，4-OI可在胞内应用为衣康酸，这为衣康酸的生物医药产品研发给出了了太多也许 ，也为为衣康酸的新方法明确指出了趋势。

04、衣康酸的功用靶点和功用工作机制

与大都数其它在期间的基础消化吸收物不一，ITA不参与进来与热量基础消化吸收或微生物组成对应的基础消化吸收渠道，这认为它已经重点孤立于在期间的基础消化吸收充分利用其性能。回忆过去三十五年的深入分析出现，喂乳部分动物細胞中会产生的ITA最为是一种数据原子，依据综合和影晌不一靶核营养素的性能来调结免役作用(图4)。① ITA可以控制基础消化吸收酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，造成琥铂酸掌握，改变了細胞基础消化吸收。② ITA基本衍微生物造成的共价核营养素质烷基化。KEAP1 E3泛素相连接酶的烷基化可以控制KEAP1介导的NRF2挥发并系统激活NRF2介导的阳极氧化应激性作用。③ ITA可以控制TET DNA双加氧酶，利于DNA甲基化，调结遗传基因传达。④分秘型ITA最为G核营养素偶联肾上腺素受体(GPCR)核营养素OXGR1的清凉剂，利于Ca2+数据通道。知晓ITA综合对以上核营养素质的调结，不单单对ITA在免役调结中的性能，还有对其未知的方法采用还有为重要目的。

图4：衣康酸的的用处靶点和的用处机理

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是能够 迈克尔加持生理反应（Michael addition reaction）烷基化装饰相关联蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA及衍化物的用处靶点和用处机理

05、原素医学文献分享图片

文章一

英语一级标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文版名称：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探析方式：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 球蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

资料二

因为问题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

简体中文题头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探索信息：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

医学文献三

日文名称：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文翻译微信标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

论述介绍：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸就是直被认定是主要的化工公司产品设备，近两年前来深入分析确认衣康酸可在喂母乳動物内转化成，是三羧酸重复的主要衍化物，具备着免疫检测抗体管控渗透性的内源细胞消化吸收物小团伙，而使倍受青睐。衣康酸并不是饱满二元酸，所含的不饱满双键、羧基和羟基为其面临了生动化学上的成分，格局中的亲电性α,β-不饱满羧酸格局对球营养素上的渗透性半胱氨酸残基参与烷基化体现（迈克尔暴击伤害体现），这一项翻譯后体现被誉为“衣康酸体现（itaconation）”，随之的影响球营养素功用，管控免疫检测抗体初次应答和细胞消化吸收方式，为多种不同的疾病药科研给予新想法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学界肯定降钙素原检测靶向治疗药物消化吸收组(QMT1000)和激光能量消化吸收靶向治疗药物消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗绝对的定量分析检侧。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸装饰组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

借鉴文献资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145